Prof. Daniel Fernández Arena
INTRODUCCIÓN
El éxito evolutivo de los Peces en el medio acuático se debe a la diversidad de mecanismos desarrollados para adaptarse a un entorno que presenta una serie de beneficios, pero a su vez, múltiples dificultades a pesar de su aparente estabilidad respecto al medio aéreo. Entre estas diversas adaptaciones, se deben destacar, las branquias, sofisticadas estructuras para la extracción de oxígeno del agua, veinte veces menos concentrado que en el medio aéreo; diferentes estrategias de regulación osmótica dada la diversidad de ambientes que colonizan; mecanismos de captación de información del entorno, entre otros. Sin duda el entorno sensorial de los peces es muy diferente al nuestro. No debe sorprendernos que más de 400 millones de años de evolución natural, den como resultaron una serie de habilidades y adaptaciones. La visión es un carácter dominante entre los Teleósteos, con una relación inversa entre el desarrollo de la misma y la intensidad de iluminación del medio, debido a que el agua atenúa rápidamente la propagación de las ondas de luz y no así las del sonido. Es por ello que los peces, presentan un buen desarrollo del oído interno en detrimento de un innecesario oído externo y medio. En el medio acuático se encuentran diversas moléculas disueltas que son detectadas por los sentidos del gusto y del olfato. La diferenciación entre ambos sentidos es difícil, clasificándose principalmente por su localización, de manera que los quimiorreceptores del gusto se distribuyen difusamente en la superficie de todo el cuerpo, mientras que el epitelio olfativo se localiza en los sacos nasales, capaces de discriminar alrededor de 1000 olores diferentes. (6), (7), (8).
MECANORRECEPTORES
La mecanorrecepción es uno de los mecanismos sensoriales particularmente desarrollados en peces y anfibios acuáticos, dado que la densidad del agua la transforma en un excelente conductor de las vibraciones. Es por ello, que se han especializado en detectar esas señales de diversa forma. El oído interno y la línea lateral son los dos mecanismos mecanosensoriales mayores.
Ambos se basan en un conjunto de células pilosas, que presentan en su superficie apical numerosos estereocilios y un único y largo kinocilio. En su parte basal estas células se relacionan con la neurona sensorial aferente, conectada a su vez con el sistema nervioso central. Las células pilosas son sensibles al desplazamiento mecánico de sus cilios, no solo a su magnitud sino además a la dirección del desplazamiento de los estereocilios. Según la dirección en que se flexionen los cilios, se modifica la velocidad de liberación del transmisor y, por tanto, la frecuencia de descarga de la fibra aferente. La flexión de los cilios en dirección de los más largos conduce a la despolarización de la célula pilosa, lo que conlleva la generación de un potencial de receptor, el aumento de la tasa de liberación de neurotransmisor en la sinapsis y, por tanto, de la frecuencia de potenciales de acción en la fibra aferente neurona que lleva la información al sistema nervioso central; sin embargo, si se inclinan en sentido de los más cortos, se produce un potencial de receptor hiperpolarizante, con la correspondiente disminución de la frecuencia de potenciales de acción. (Figs.2 y 3)
SISTEMA DE LA LINEA LATERAL
El sistema de la línea lateral es un antiguo rasgo evolutivo en la historia de los Vertebrados, ya presente en los peces Agnatos, fósiles del período Silúrico. Este sistema es útil solamente en el agua por lo que está restringido a peces y sus formas larvarias así como a los anfibios acuáticos, no existiendo en los vertebrados terrestres. En algunas especies puede funcionar también como un electrorreceptor, presente en muchos peces y otros vertebrados, pero ausente en zebrafish.
El sistema de la línea lateral fue descubierto hace más de 100 años y relacionado fundamentalmente con las funciones auditivas dado que el oído interno comparte células pilosas similares. Actualmente es considerado como un “tacto a distancia” (Dijkgraaf 1963), (1), (4), (5), (10), pero además está involucrado en diferentes conductas tales como el nado contra corriente, la detección de presas y evitación de predadores, el cortejo sexual y varios comportamientos sociales como el “schooling” a pesar de que en este último, diversos trabajos experimentales jerarquizan a la visión y el olfato como causas fundamentales en la adquisición de dicho conducta en zebrafish. (3)
Fig.1- Sistema de la línea lateral del pez. A) Localización corporal de la línea lateral. B) Sección longitudinal de un canal. C) Neuromasto superficiales.
La línea lateral ( fig.1) toma su nombre de la disposición céfalocaudal de mecanoreceptores sensoriales llamados neuromastos a lo largo de las caras laterales del cuerpo y sus correspondientes neuronas sensitivas bipolares cuyos axones se conectan al rombencéfalo así como por neuronas reguladoras eferentes provenientes del cerebro anterior y del rombencéfalo. Cada neuromasto está compuesto por un núcleo de 15 o 20 células pilosas rodeadas por 2 tipos celulares accesorios: células de soporte y células envolventes o del manto, todas cubiertas por una cúpula gelatinosa segregada por éstas últimas. Dicha cúpula evita la recepción de ruidos de fondo y sólo responde ante estímulos lo suficientemente intensos como para estimular los kinocilios. (Fig. 2)
Fig. 2- Neuromasto. a) Esquema mostrando la estructura del neuromasto. b) Imagen de Microscopio Electrónico de Barrido de un neuromasto donde se observa la diferente longitud entre un kinocilio y los estereocilios.
La línea lateral comprende: 1) el sistema de la línea lateral de la cabeza (LLA) cuyo ganglio se localiza entre el ojo y el oído (pre-ótico) y 2) el sistema de la línea lateral posterior (LLP) cuyos neuromastos se distribuyen en el tronco y la cola y cuyo ganglio se ubica por detrás del oído (post-ótico) ( Fig. 3)
Fig.3- Organización del sistema de la línea lateral. (a) Esquema de neuromasto, las células pilosas están rodeadas por las células de sostén las que segregan la cúpula gelatinosa envolviendo los procesos pilosos y por l un anillo de células del manto. Cada neuromasto está inervado por lo menos por 2 neuronas sensoriales. (b) Funcionamiento de la célula pilosa. La célula es despolarizada por el movimiento en una dirección, e hiperpolarizada por el movimiento opuesto. Asimismo recibe 2 tipos de estímulos: uno inhibitorio proveniente del rombencéfalo y uno exitatorio, procedente del cerebro anterior. (c) Esquema de ZF adulto ilustrando la inervación de las LLA y LLP. La microfotografía muéstralas proyecciones hacia los ganglios pre y postótico en una larva tratada con dextran-fluoresceína (verde) y con dextran-rhodamina (rojo) que marcan los neuromastos de la cabeza y tronco respectivamente.
La línea lateral está compuesta por 2 tipos de neuromastos: a) superficiales, sensibles a mínimos movimientos del agua sobre la piel, muy efectivos en peces que habitan cuerpos de agua lénticos, pero poco sensibles en aguas turbulentas, útiles para captar corrientes unidireccionales y de baja frecuencia por debajo de 20Hz habituales en peces sedentarios y de nado lento. b) neuromastos de canal, que se ubican en canales debajo de las escamas del tronco a lo largo del eje anteroposterior y en los huesos dermales de la cabeza (canales del componente cefálico de la línea lateral), sensibles especialmente a los movimientos rápidos del agua o del mismo pez. Son estimulados a frecuencias mayores (20-200Hz), característicos de peces de movimientos rápidos y de aguas lóticas. En zebrafish, no se forman canales en el tronco, pero sí en la cabeza.
Poling y Fuiman (1998) estudiaron la relación entre el desarrollo de la línea lateral y el tipo de hábitat, en juveniles y en adultos de pez tambor (flia. Sciaenidae) observando el cambio de neuromastos superficiales al de neuromastos de canal en la medida que el pez devenía más activo. Del mismo modo, se observa el cambio a la modalidad superficial en aquellos peces de aguas turbias, someras y con abundante vegetación, en la que la relación predador/presa se torna más dramática. Algunos peces predadores utilizan en beneficio propio las propiedades de atracción que producen sobre sus presas las vibraciones, provocando las mismas para tal fin. (4), (5), (6), (7), (9).
DESARROLLO
Los neuromastos y sus neuronas asociadas correspondientes a la línea lateral anterior (LLA) derivan de la placoda pre-ótica y de las células de la cresta neural (Collazo et. al. 1994) Estas células comigran durante los primeros 5dpf. La placoda de la línea lateral posterior (LLP), que se ubica por detrás a la vesícula ótica , aparece a las 18-20hpf y está representada por 2 tipos celulares diferentes: un grupo anterior de aproximadamente 20 células que permanecerán para formar las neuronas sensoriales del ganglio nervioso, y un grupo posterior, de mayor número de células, (alrededor de 120), que formarán el primordio, que por migración celular irá depositando sucesivamente grupos de protoneuromastos que posteriormente se transformarán en neuromastos. Ésta migración comienza a las 20hpf, siguiendo un trayecto sobre la membrana basal de la piel inmediatamente sobre el miosepto horizontal, a una velocidad de 150 µm/h. llegando a la punta de la cola aproximadamente a las 40hpf. El miosepto horizontal es necesario para la migración normal, dado que la alteración del mismo, ya sea experimentalmente a través del shock térmico durante la fase somítica del desarrollo, o en zebrafish mutantes como el no tail, carente totalmente de miosepto, la migración transcurre por rutas anormales (fig. 4). (9)
Fig.4- (a) Imagen confocal del primordio y depósito de neuromastos; objetivo 40X, (b) Esquema de LLP de ZF a 32hpf mostrando el primordio (verde), banda de sdf1a chemokina (rojo) y tres neuromastos depositados (verde). (c) microfotografía electrónica mostrando de un neuromasto en formación .Organización celular en roseta.
La placoda de la LLP se relaciona con el rombencéfalo y toma origen a partir de la placoda pos-ótica. En zebrafish, la migración comienza alrededor de las 20- 22hpf y se completa entre las 40 y 48hpf. Esta primera línea comprende 5 neuromastos espaciados a lo largo de cada flanco y 2 o 3 neuromastos terminales en la punta de la cola (Prim I). En pocas horas, estos neuromastos se tornan funcionales.
Fig. 5- Desarrollo de la LLP. A, 32hpf, el primordio, Prim1 a medio camino en su migración caudal, L1 y L2 neuromastos (rojo). B, 3dpf, Prim1 llegó a la punta de la cola donde se fragmenta en 2 o 3 neuromastos terminales. Aprox. a 36hpf se forma segundo primordio, Prim2 a partir de Prim1 y sigue el mismo trayecto de Prim1 horizontal al miosepto. Se inicia PrimD en la línea dorsal (azul). C, A las 3 semanas formación de neuromastos a partir de células interneuromásticas depositadas por Prim1 (rojo). Prim2 y PrimD han completado su trayecto. Los neuromastos de la LLP se han desplazado a posiciones más ventrales. D, En la transición de larva a juvenil, las líneas dorsal y lateral se han completado y desplazado ventralmente. Se han formado dos nuevas líneas (verde). E, adulto joven expuesto a luz fluorescente con coloración vital específica para células pilosas. Se observan “stitches”.
Un segundo primordio (Prim II) se inicia aproximadamente en el momento que Prim I arriba a la cola. Éste es más lento que el anterior, tomándole una semana aproximadamente en llegar a la mitad del camino entre la cabeza y la cola. Al mismo tiempo se forma un proceso a nivel dorsal (Prim D). Progresivamente nuevos neuromastos se agregan a ambas líneas generadas por los primordios I y II y posteriormente se produce una migración ventral a partir de ambas. Se ha demostrado que estos dos últimos componentes de la LLP (Prim I y Prim D) se originan de una placoda secundaria a las 24 hpf precisamente luego de que la primera placoda dio origen al Prim I y a su ganglio respectivo. Esta placoda secundaria da origen también al ganglio y a las neuronas aferentes que lo forman, hecho este que se comprueba tras la ablación del ganglio original a las 24hpf. Ambas placodas dependen de señales provenientes del ácido retinoico durante la gastrulación (8-10hpf) (10)
Al cabo de 2 o 3 semanas la LLP está formada por una dorsal, derivada de Prim D y una ventral generada por Prim I y Prim II. En semanas siguientes, se observa una migración dorso ventral de 2 o 3 nuevas líneas de neuromastos a partir de la línea dorsal, que finalmente formarán grupos denominados “stitches”.
En suma: el proceso se completa progresivamente durante la etapa larvaria con la reiteración de 4 líneas horizontales sucesivas de aproximadamente 50 neuromastos y luego por procesos similares en dirección dorsoventral de aproximadamente 10 a 20 neuromastos.
RENOVACIÓN DE LAS CÉLULAS PILOSAS
Las células pilosas de peces, anfibios y aves, a diferencia de las de los mamíferos, pueden ser restituidas como un proceso normal en la vida adulta o luego de sufrir un daño, a partir ya sea de células progenitoras de células pilosas, o de la plasticidad de las células de soporte por proliferación y transdiferenciación (Balak et.al., 1990) (Jones and Corwin, 1996; Fekete et al., 1998; Lang and Fekete, 2001).
Fig. 6- Esquema que muestra la posible forma de renovación de células pilosas. La secuencia del proceso aparece en forma lineal. (mc)célula del manto, (sc)célula de sostén, (pc)precursor de célula pilosa, (hc)célula pilosa, (cruz) célula muerta.
El turn-over de las células pilosas de los neuromastos ha sido comprobado a los 10 días en larvas de zebrafish .Las células pilosas sufren un proceso de apoptosis mientras que las células de soporte producen a modo de de stem-cell tanto células de soporte como nuevas células pilosas. (1), (4)
Este rápido turn-over se produce tan pronto como las células pilosas se diferencian, de tal forma que las primeras células formadas en los neuromastos, mueren aproximadamente una cada tres días, luego de su diferenciación, proceso éste observable ya en el embrión de 10 días. Se concluye que esta renovación responde a un proceso de mantenimiento y desarrollo intrínseco de los neuromastos, y no como consecuencia funcional del proceso de excitación de las células pilosas. (1), (4)
Las células pilosas pueden marcarse y visualizarse en individuos vivos utilizando técnicas de inmunofluorescencia, por ejemplo el 4-Di-2-Asp (DiAsp), (Collazo et al., 1994; Nishikawaand Sasaki, 1996). El principal mecanismo de ingreso de este medio de contraste, sin embargo, sigue sin resolverse, pudiendo ocurrir tanto por endocitosis (Seiler and Nicolson, 1999; Griesinger et al., 2002) o por vía de los canales de mecanotransducción presentes en la superficie apical de la célula pilosa (Gale et al., 2001; Meyers et al., 2003; Corey et al., 2004).
BASES MOLECULARES DE LA MIGRACIÓN CELULAR
La migración del primordio depende totalmente de la interacción entre el receptor CXCR4 chemokine que está presente en las células que migran y su ligando, SDF1 (stromal-derived factor1), que es sintetizado por una banda estrecha, (aproximadamente tres células de ancho), que se extienden a lo largo de la ruta posible por la que avanzará el primordio, desde el primer somite hasta la punta de la cola.
Las células migrantes expresan el gen cxcr4b que codifican el receptor CXCR4, cuya expresión no es homogénea, dado que por ejemplo, se encuentran en bajos niveles en aquellas células del borde posterior del primordio, que reducen su velocidad y que se depositarán como protoneuromastos, lo cual sugiere que CXCR4 ejerce un control en la migración. El ligando para éste receptor, denominado SDF1 (stromal-derived factor1), codificado por el gen sdf1a, está presente en una banda celular responsable de indicar la vía normal de la migración celular sobre el eje céfalo-caudal. La inactivación de uno o de ambos genes, cxcr4b o sdf1a, por medio de un morfolino, determina aberraciones en la migración celular tales como la detención de la misma, o la migración al azar, o la ausencia de línea lateral. Curiosamente, en mutantes en los que sdf1a, no se expresa a lo largo de la miosepto horizontal, el primordio se desvía hacia un camino más ventral que corresponde a otra región en la que sí se expresa sdf1a. (fig. 7)
Fig.7- e) Expresión de sdf1a (factor derivado del estroma) a lo largo de la ruta prospectiva del primordio, así como a lo largo de los pronefros (puntas de flecha)
Este resultado confirma que SDF1 es la principal, (si no la única), referencia que determina y guía la migración del primordio.
Esto ha sido observado también en Oryzias latipes (medaka), pudiéndose considerar que el mecanismo SDF1/CXCR4 es utilizado por todos los Teleósteos. (5)
A nivel cefálico, no se ha detectado la expresión de SDF1 a lo largo de las vías migratorias, por lo que se concluye que probablemente sean otros los sistemas involucrados en la migración a éste nivel. Se concluye que el sistema SDF1/CXCR4 es el determinante de las vías de distribución del los primordios. SDF1 está localizado en el miosepto que separa los músculos dorsales de los ventrales y su expresión está regulada por proteínas reguladoras notocordales a partir de la señalización shh. El mecanismo de acción de SDF1 es controvertido, no sabiéndose si es a distancia o por unión molecular. Esto tiene particular importancia dado que ambos, SDF1/CXCR4, están sindicados en diversos eventos migratorios en humanos, tales como la formación de metástasis y migración linfocitaria (ver David-Sapede Saint-Etienne) Por lo tanto se concluye que el primordio sería impulsado por un gradiente de SDF1/CXCR4.(2), (4), (5).
Otros genes como tacstd, son los responsables también del depósito de las aproximadamente 20 células que formarán los futuros neuromastos. La alteración de dichos genes no alteran la migración pero sí el depósito de protoneuromastos. El gen met es el responsable de que el neuromasto se localice invariablemente en los bordes somíticos.
La expresión del gen atoh1 así como también tacstd son los determinantes de la típica disposición supracelular en roseta de los neuromastos. Recientemente se ha visto que la expresión de otro gen, el cxcr7 a través de su proteína CXCR7, presente en la cola del primordio, participa en el enlentecimiento y posterior depósito de los protoneuromastos y su inactivación afecta la globalidad del proceso migratorio. Según Dambly-Chaudière et al., de la interacción antagónica entre CXCR4 y CXCR7 resultaría la normalidad de este proceso. (fig. 8)
Fig. 8- Patrón de Prim I. (A) Expresión de gen atoh1(azul). (B) Expresión de tacstd, gen requerido para el depósito de neuromastos. (C) El gen cxcr4b que codifica para el receptor de chemokine CXCR4 se expresa en todas las células del primordio (línea punteada) y dirige la migración a la derecha (flecha). (D) El gen cxcr7, que codifica para el receptor de chemokine CXCR7, se expresa solo en la cola del primordio y en las células depositadas. (E) Caso excepcional de un primordio dividido en dos mitades (embrión morphant de 35 hpf) En la mitad enlentecida, todas las células expresan CXCR7 (flecha blanca), mientras que en la mitad en migración, sólo las células de cola expresa CXCR7 (negro flecha).
INERVACIÓN DE LA LINEA LATERAL
Los primeros trabajos de Harrison, en anfibios, han demostrado que los conos de crecimiento de las fibras sensoriales aferentes acompañan al primordio, estableciéndose un vínculo físico entre las neuronas del ganglio craneal y los neuromastos del tronco. También en el pez cebra, el primordio es acompañado por los conos de crecimiento neuronal durante su migración. Según Harrison, la razón por la que los conos de crecimiento siguen al primordio parece estar relacionada con la expresión de
HNK-1, un glycoepitopo que se expresa en las neuronas de la LLP. En el pez cebra, las neuritas sensoriales se extienden hacia el primordio antes del inicio de la migración y lo acompañan durante la misma inervando finalmente a los neuromastos depositados (fig. 9).
Fig. 9- Inervación aferente de la LLP. (a) Fibra aferente establece contacto con el primordio desde el inicio de su migración. (b) los conos de crecimiento que terminan en los neuromastos anteriores son más simples que los que inervan los neuromastos posteriores (c).
Un factor derivado de las glías (GDNF) fue identificado como un potente factor neurotrófico en el desarrollo de la inervación de la línea lateral. El factor neurotrófico (GDNF) derivado de la línea glial fue identificado como un potente factor promotor de supervivencia de las neuronas dopaminérgicas mesencéfalicas, y ha sido implicado en la especificación de las subpoblaciones de neuronas sensoriales de raíz dorsal y como una señal de orientación para las neuronas autonómicas. También se ha demostrado su responsabilidad en la supervivencia de poblaciones neuronales in vitro. En el pez cebra, el gen que codifica para GDNF se expresa en el primordio embrionario. Se conocen dos receptores para GDNF, GFRalphal y GFRalpha2, los cuales interactúan con el receptor de la tirosina quinasa, RET, para iniciar la cascada de señalización que media la actividad de GDNF. Los dos genes que codifican para GFRalphal, gfra1a y gfra1b, se expresan ambos en el ganglio de la LLP, así como ret1, el gen que codifica para la RETkinase. (12)
Debido a que GDNF es producida por las células migrantes del primordio, y que receptores GFRalphal están presentes en las neuronas sensoriales, sugiere que la señalización GDNF puede jugar un papel en el seguimiento del primordio por los axones las células sensoriales. GDNF ha demostrado ser esencial para la proliferenciación, la diferenciación y la supervivencia de muchos tipos de neuronas periféricas. La inactivación de GDNF afecta a la formación de las neuronas aferentes, y por lo tanto se detiene la capacidad de seguimiento del primordio.
La señalización GDNF desempeña un papel clave en la afinidad de los conos de crecimiento de las neuronas sensoriales con el primordio, durante el desarrollo embrionario. Se ha observado también que, en ausencia de células gliales, se pierde la capacidad de regeneración de axones. De lo expresado se concluye que el factor GDNF juega un rol fundamental tanto durante el desarrollo normal como durante la regeneración. (2) (12)
Fig. 10- Inervación aferente de neuromastos adyacentes. (A-B) Proyecciones de una única neurona marcada con mem-TdTomato inervando las células pilosas.
Fig. 11- La coincidencia correcta. Una fibra nerviosa de ZF (rojo) desciende hacia un grupo de células pilosas (verde) haciendo sinapsis solo con las que detectan corrientes de agua de la misma dirección. (Credit: Image courtesy of Rockefeller University)
CONCLUSIONES
La línea lateral surge en los anamniotas (peces y anfibios acuáticos) como un sistema mecanosensorial relacionado con el 8ª par craneal. En peces es utilizado con fines de alimentación, predación y evitación de la misma, cortejo sexual, orientación y en funciones de nado sincronizado (“schooling”).
La estructura de la misma radica en el neuromasto dentro del cual asienta la célula pilosa, mecanorrreceptor celular ampliamente distribuida en metazoarios. Inicialmente, dada la similitud de esta célula con la existente en el oído interno, se la vinculó a la audición, y actualmente es considerada por Dijkgraaf como un verdadero “tacto a distancia”.
El SLL se origina en zebrafish tempranamente en el desarrollo embrionario a partir de derivados neuroepiteliales de la cresta neural debido a la necesidad de contar, al momento de la eclosión de la larva, con elementos sensoriales de supervivencia en el medio acuático.
La forma en que se disponen los neuromastos en la superficie corporal responde a patrones especie-específicos condicionados por el ambiente donde habitan, siendo su ubicación superficial, si se trata de peces de aguas someras y de marcada turbidez, o por lo contrario, localizadas en sistemas tubulares dermales, si habitan en ambientes turbulentos y bien iluminados.
El patrón de desarrollo del SLL responde a procesos de migración celular en el que factores de índole genético y señalización celular son condiciones fundamentales para el normal desarrollo de la misma.
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